Nature | DIA及磷酸化蛋白质组学揭示新冠病毒如何逃避人体免疫系统

自新冠疫情暴发以来，科学界对SARS-CoV-2的致病机制进行了大量研究，但病毒如何精确操控宿主细胞的信号网络以实现免疫逃逸，始终是未完全阐明的问题。近期发表在Nature上的一项研究，借助数据独立采集（DIA）蛋白质组学与磷酸化蛋白质组学技术，系统解析了新冠病毒感染过程中宿主蛋白质组与磷酸化信号通路的动态变化，为理解病毒的免疫逃逸机制提供了重要证据。

传统基于数据依赖采集（DDA）的蛋白质组学在低丰度蛋白检测和定量重复性方面存在局限。DIA技术通过无偏向地采集所有可检测肽段的碎片信息，结合可扩展的谱图库，显著提高了蛋白质定量的覆盖度和准确性。在该研究中，研究者对SARS-CoV-2感染的细胞模型进行了时间序列的DIA蛋白质组与磷酸化蛋白质组联合分析，捕获了病毒感染后数千个蛋白质表达丰度及磷酸化修饰位点的变化。

研究发现，新冠病毒感染会深刻重塑宿主细胞的磷酸化信号网络。其中，先天免疫信号通路中的关键节点——如干扰素信号通路（JAK-STAT）和模式识别受体下游的激酶级联反应——受到明显抑制。病毒蛋白通过干扰宿主激酶的活性或磷酸酶的表达，导致STAT1等转录因子的磷酸化激活不足，从而削弱干扰素刺激基因（ISG）的表达。这意味着病毒在蛋白质修饰层面“关闭”了宿主的抗病毒警报系统。

研究还揭示了病毒对宿主细胞周期、应激反应和自噬通路的调控。磷酸化蛋白质组数据显示，病毒感染引起细胞周期相关激酶（如CDK家族）磷酸化状态的改变，可能为病毒复制创造有利的细胞内环境。内质网应激通路的持续激活与病毒蛋白大量合成相关，而自噬相关蛋白的磷酸化变化则提示病毒可能劫持自噬机器以促进自身释放或降解宿主免疫因子。

值得注意的是，研究通过激酶活性推断分析，识别出若干在感染后显著改变活性的激酶，如TBK1、IKKε和MAPK家族成员。这些激酶是连接先天免疫识别与干扰素产生的核心枢纽，其活性抑制直接指向病毒免疫逃逸的关键环节。研究者进一步通过功能验证实验证实，抑制或激活特定激酶可显著影响病毒复制效率，表明这些磷酸化事件不仅是伴随现象，更是病毒-宿主博弈的功能性节点。

该研究的意义在于，将DIA定量蛋白质组学的高覆盖优势与磷酸化蛋白质组学的信号网络解析能力相结合，从“表达量”和“修饰状态”两个维度勾画出新冠病毒感染后宿主细胞的分子应答图谱。这不仅加深了对SARS-CoV-2免疫逃逸机制的理解，也为抗病毒策略提供了潜在靶点——例如，针对被病毒抑制的激酶通路进行药理学干预，可能恢复宿主的先天免疫应答。

DIA及磷酸化蛋白质组学技术为解析病毒-宿主相互作用提供了强大的系统生物学工具。将这类高精度组学分析拓展至临床样本和不同病毒变异株，有望进一步揭示免疫逃逸的保守机制与变异特征，为广谱抗冠状病毒药物和疫苗的设计提供科学依据。